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无定形固体分散体的喷雾干燥

浏览次数:6282023/01/30  

无定形固体分散体的喷雾干燥(第一部分)

Abhishek Singh, Guy Van den Mooter
Drug Delivery and Disposition, KU Leuven, Leuven, Belgium
摘要
喷雾干燥是一种成熟的制造技术,可用于制备无定形固体分散体(ASD),ASD是递送疏水药物(PWSD)的有效策略。然而,喷雾干燥过程固有的复杂性和ASD的特殊性质使其成为一个值得探索的有趣领域。许多不同的处方及工艺因素之间相互作用,共同决定产品最终的质量属性。本文总结了ASD的背景,影响ASD关键质量属性(CQA)的处方及工艺变量、以及下游加工工艺。此外,本文还涵盖喷雾干燥的其他方面,如仪器、热力学、干燥动力学、颗粒形成过程和放大过程的挑战。本文也会介绍喷雾干燥技术的最新进展,以及未来的发展方向。
目录
1.简介
2.无定型固体分散体
3.喷雾干燥过程
4.喷雾干燥的热力学
4.1干燥动力学
4.2 Mollier图
5.颗粒形成过程及其影响因素
5.1上料过程
5.1.1溶剂系统
5.1.2溶质的影响
5.1.3料液稳定性
5.2工艺变量
5.2.1上料速度
5.2.2入口/出口温度
5.2.3雾化过程、干燥气体种类及流速
5.2.4雾化设备种类
6.喷雾干燥制备的ASD中的载体
6.1聚环氧乙烷及其衍生物
6.2纤维素衍生物
6.3乙烯基高分子
7.多组分固体分散体
8.制备方法的影响
9.最新进展
9.1电喷雾
9.2脉冲燃烧喷雾干燥(PCSD)
10.放大过程的挑战
11.喷雾干燥过程中的质量源于设计(QbD)及过程分析工具(PAT)
12.下游工艺及产品开发
13.未来展望
致谢
参考文献
1. 简介
近年来,制剂科学家面临的溶解度挑战依然严峻。许多药物分子可以归类为生物制药分类系统(BCS)2类或4类(图1)[1]。这是一个难以克服的问题,因为这是由多方面因素造成的。在高通量筛选中,使用非水(或混合溶剂)介质进行筛选和纯化常会获得更高分子量和亲脂性的苗头化合物[2,3]。对激酶通路、离子通道、核受体和蛋白-蛋白相互作用与对强效和选择性分子的渴求也使亲脂性化合物更受青睐[4,5]。药物研发管线中存在许多难溶化合物,其高失败率和高昂的开发成本,对药物开发过程中的任何利益相关方都不利。除了利用化学修饰提高溶解度的策略外,制剂科学家负责为这些候选分子提供递送方案。
图片
图1. 生物药剂分类系统和克服溶解度和渗透性挑战的各种方法。改编自[6,7]。

大多数情况下化合物要到达其作用部位,首先应溶解在胃肠(GI)液中[7]。该过程的速率由Nernst Brunner方程描述:

上式中dC/dt为药物溶解速率,s 为溶解面表面积,D为药物扩散系数,Cs为饱和溶解度,Ct为t时刻浓度,V为溶解介质体积,h为溶解颗粒周围扩散层的厚度。药物的扩散系数和溶出介质体积是体内相对固定的参数。因此,增溶策略聚焦于改变溶解度和/或表面积。

无定型化是一种增溶方法,其中药物固态形式从晶体变为非晶态。这种方法的基本原理可以通过下面的方程来理解[9]。

上式中,左边是晶型至无定型过程中的Gibbs自由能变化,R为普适气体常数,T为绝对温度(开氏温度),右边的比值为两种状态的溶解度之比。由方程(2)可知,由于非晶态具有更高的热力学能(见图2),其理论溶解度比晶态高。简单来说,在非晶态下,不需要额外能量来打破晶格结构,药物分子通过分子间相互作用与溶剂分子相互作用而直接溶解。但是非晶态的较高的热力学能量也导致它们倾向于结晶,从而丧失高溶解度的优势。对此,ASD是潜在的解决方案。

图2. 一种药物的各种状态的热力学参数-温度图。当晶体药物被加热时,热能破坏晶体的晶格结构,在熔点(Tm)药物转化为液态。为了产生非晶态,液体应以足够快的速度冷却。这使液体转变为过冷液体状态,随后系统在玻璃化转变温度(Tg)时远离平衡态。对于某些药物如伊曲康唑,可观察到中间相(碟状液晶相及向列相)的形成。Tk是考兹曼温度,考兹曼温度是一个假想温度,在该温度下过冷液体的熵与晶体的熵相等。喷雾干燥过程也类似于淬冷,因为液滴转化为颗粒的时间极短,在理想情况下不会发生结晶。(改编自[10])
2.无定型固体分散体(ASD)
无定型固体分散体(ASD)由分散在非晶态高分子载体中的药物分子组成。药物的稳定是分子间相互作用、高分子的抗塑化作用、结晶过程的物理障碍(局部粘度)以及药物化学势的降低等因素的综合结果[11]。高分子载体的作用不仅限于稳定无定型药物,还包括提高药物溶解速率和促进吸收。亲水载体,如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共醋酸乙烯酯)(PVP VA64)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶性好,同时促进水渗透进入固体分散体基质。高分子载体在维持体内过饱和和抑制沉淀方面也起着至关重要的作用,被认为是提高药物胃肠道溶解度的关键[12]。ASD提高溶解度的其他机理是减小粒径使表面积增加[13,14]。在理想情况下,即分子分散,可用于溶解的表面积达到最大,因为药物粒径几乎减小到单个分子。在一些情况下,情况却并非如此,活性药物成分(API)在高分子载体中的分布并不均匀,存在药物富集和高分子富集的区域。药物和高分子的互混对固体分散体的稳定至关重要,相分离可以促进药物结晶[15-17]。 因此,应尽力生产可互混的固体分散体,并保护其不受高温、高湿和机械应力等相分离驱动因素的影响[13,18,19]。
无定形到晶体的转变是一种热力学驱动的现象,晶体的自由能较低,因此一定会在某个时间点发生(在没有外部刺激的情况下,所需要的时间可能非常长)。晶体向非晶态转变需要外部能量的输入。机械作用,如研磨,可以生成非晶形态[20]。其他制备非晶态的方法包括在溶剂中溶解或熔化晶体来破坏晶格结构。在本篇综述中,重点介绍喷雾干燥。推荐读者参考Thiry等[21],Shah等[22],Crowley和Gryczke[23]和Li等[24]的优秀文献,获得更多关于热熔挤出的信息。
3. 喷雾干燥过程
喷雾干燥是一种高能耗、可连续生产和可放大的干燥过程[25,26]。该工艺可以在短时间内制备纳米到微米大小的颗粒,同时颗粒的粒度分布很窄。本综述中,喷雾干燥设备可以视为固态转化反应器,晶体起始物料转化为非晶产品。喷雾干燥工艺的首个专利已有140多年的历史,该专利中它被描述为一种同时雾化和干燥液体的工艺。这个过程可排干水分,防止破坏性的化学变化[27]。历史上,喷雾干燥工艺在食品和化学工业中应用广泛。后来它迅速扩展到化妆品、织物和电子产品等其他行业。该技术在制药领域的首次尝试是用于制造纯原料药。从那时起,它被越来越多地用于各种特殊应用,如微胶囊、控释颗粒、复合微粒、纳米颗粒和脂质体[28]。 
喷雾干燥过程包括多个步骤,涉及各个组件(1-6),如图3所示。首先,通过喷嘴(组件1、2和3)将上料溶液/悬浮液泵入干燥室。在从喷嘴尖端喷出时,液滴被雾化并与干燥流体接触,干燥流体为干燥室内的热气体(通常是空气)(组件4)。液滴在干燥室内的停留时间取决于工艺参数和设备尺寸,通常仅持续几毫秒。在通过干燥室的过程中,液滴表面发生能量-质量传递。最后,使用旋风分离器(组件5)将干燥的物料与干燥介质分离,并收集到收集装置(组件6)中。废气通过HEPA过滤器(组件7)进行过滤并排出。为了完成上述步骤,可以使用如下所述的各种硬件配置。
图3. 喷雾干燥装置示意图。典型的喷雾干燥系统由多种部件组成。部件的选择及其运行参数对输出工艺参数有重要影响。一些影响因素在组件(1-7)下面列出。
上料泵的选择取决于上料材料的粘度和所使用的雾化器的类型[26]。低压泵适合搭配旋转雾化器或双流体喷嘴。压力喷嘴需要使用高压泵。有多种雾化器可用,它们使用不同种类的输入能量,以获得微小液滴[29]。雾化器包括以下种类:旋转,液压(压力),气动或超声波喷嘴。在旋转雾化器中,离心力使液流分解成小液滴。对旋转雾化器进行改进,如直槽或弯槽,可生产不同的颗粒[26,30]。当使用旋转雾化器时,应注意使用直径足够大的干燥室。物料与干燥室壁的粘附可能是限制其应用于贵重药物的一个因素。双流体或多流体喷嘴利用压力能量雾化液滴,可用于直径狭窄的干燥室。在气动喷嘴中,压缩载气的动能在中心碰撞点转移到液体表面,形成液滴。超声波喷嘴使用振动能量进行雾化,但由于其低通量(<50 ml/min),在工业中使用仍然受限[31]。超声波喷嘴的振动能量是通过将高频电信号应用于压电传感器之间的两个电极而产生的[29]。振动通过钛合金喷嘴传递和放大。这些不同的喷嘴结合不同的工艺条件可用来控制颗粒的粒度分布和密度。
雾化液滴在干燥室中遇到干燥空气,干燥室的高径比通常为5:1(瘦高型)或2:1(矮胖型)。气体液滴接触系统可为同向流、逆向流或混流。其中同向流在制药工业中应用最广泛[32]。雾化装置所产生的液滴粒度分布决定了在干燥室中所需的停留时间(即干燥时间)及干燥后所得颗粒的粒度[33]。气体流动的性质(湍流或层流)也将对液滴的停留时间和最终产品的水分含量产生影响。对于无定型体系的喷雾干燥,对干燥空气的温湿度进行严格的批间控制特别重要。
干燥后,由于颗粒尺寸相对较小,需使用特定的设备分离并收集颗粒。颗粒收集装置多安装在干燥室的底部,可以使用振动装置、机械刷和/或压缩空气等收集颗粒[29]。对于实验室用喷雾干燥器,有文献证明药物-高分子混溶性随产品收集的位置不同而变化[34]。虽然在大型喷雾干燥机中没有这种情形的报告,但这种情况也可能发生。因此,在使用ASD收集装置时应谨慎,因为它可能会混合具有不同药物-高分子互混程度的颗粒。此外,施加“应力”的机械刷可能会导致二元固体分散体相行为的改变[18,19,35,36]。此类问题可以通过设计特殊的干燥室来避免,例如,底部为锥形的干燥室可促进颗粒的流动。袋式过滤器和旋风分离器广泛用于分离设备。在制药工业中使用的旋风分离器是反向流动的气固分离器,离心力促使不同质量的两相分离。离心力是通过气固混合物切向进入旋风分离器而产生的。当气体在旋流中向下移动时,颗粒受到离心力,因惯性沉积在旋风分离器壁上。由于重力和边界层的运动,颗粒进一步沉降。最后,气流撞击旋风分离器底部,气流方向反转。随后气流通过反向涡旋通过旋风分离器中心轴运动到分离器顶部的气体出口[37]。
上述所有步骤对干燥效率都有至关重要的影响,因此可以影响ASD的固态性能。在喷雾干燥无定型制剂的CQA控制中,机器配置、工艺和配方变量的相互作用会使工艺设计和控制过于复杂。要了解工艺和处方参数对ASD的影响,首先要了解喷雾干燥背后的热力学和颗粒形成的机理。
4.喷雾干燥的热力学
在喷雾干燥过程中,时间空间维度上的传热和传质决定了最终产品的特性。雾化的关键作用是增大表面积,在表面发生热量和质量传递。从载气到液滴表面的热对流和液滴内部热传导都驱动了传热和传质。
4.1干燥动力学
最初,雾化进料溶液/悬浮液的传质与纯溶剂液滴的传质相似[38,39]。在“恒定干燥速率期”(图4) 蒸汽从表面未结合的溶剂转移到载气。溶剂向液滴/固体颗粒表面的迁移是通过分子扩散从液滴中心区域的高浓度到表面的低浓度,液滴内的水分对流,固体内的水分蒸发和随后气体从固体中进行扩散和/或对流和毛细流动[40]。一旦达到临界含水量,就开始“下降速率期”。从恒定干燥速率期到下降速率期,液滴温度从接近热力学湿球温度上升至干球温度。因此,在最初干燥期,液滴及其内容物不受高温的影响。在恒定干燥速率期,溶剂蒸发速率受液滴传热的影响。因此载气湿度的增加,会减缓颗粒形成的速度。随着越来越多的溶剂蒸发,液滴中固体含量决定了液滴蒸发到气体介质中的速率。干燥速率下降的原因是液滴粘度在干燥室中逐渐增加。在某一时间点,液滴表面凝固,阻碍溶剂从液滴逸出。从液滴中溶解药物的非晶化的角度看,干燥速率是决定物质是否完全结晶的关键因素,尤其是药物为较差的玻璃态形成体时。此外,干燥颗粒暴露在干球温度下的时间对于易受高温影响的无定型的稳定性至关重要。因此,应充分理解并控制无定型产品的干燥动力学。
图4. 在干燥介质中液滴的干燥过程示意图。与热空气接触后,液滴在短时间内吸热,升温到热空气的湿球温度。此时,假定液滴以恒定的蒸发速率(κ)干燥,液滴直径(以及表面积)在时间t从最初的d0到d(t)呈线性下降。在干燥过程中,液滴的粘度增加,溶剂含量减少,液滴进一步凝固。达到临界水分含量后,蒸发速率下降,液滴温度升高至热空气的干球温度。特征液滴干燥时间τD由d0的平方与蒸发速率κ的比值表示。干燥曲线受溶质性质和工艺参数的影响。在液滴干燥过程中,溶质从高浓度的液滴外部向液滴内部移动,溶剂向液滴外部移动。喷雾干燥能够制得各种形态的粒子,可用一个无量纲的量来估计颗粒形状。固体组分i的Peclet数(Pei)是蒸发速率κ与扩散系数(Di)的比值。当Pei<1时,可能形成固体颗粒,而当Pei>1时,可能形成空心球体或酒窝/褶皱颗粒。固体的表面富集指数(Ei)是表面浓度(Cs,i)与液滴中平均浓度(Cm,i)的比值,其与Peclet数和参数βi有关。改编自[28,41]。
4.2 Mollier 图
从液滴中去除溶剂时,应考虑以下几个方面::干燥温度、液滴表面周围空气的湿度和速度。溶剂蒸发的热力学驱动力源自被干燥液滴与载气相之间化学势/溶剂活度的差异[40]。
以干燥一滴纯水为例,其干燥速率为:
上式中,是纯水的蒸汽压,是气相中的水分压。气相中的水活度()可由方程(4)与水分压(pw)与相对湿度(RH)建立联系。
固体中的水活度()可定义为:
此处,是混合物中水的蒸汽分压。水将持续蒸发,直到建立如下热力学平衡:
上式中,是固相中的水活度,是汽相中的水活度。
虽然载气的干燥能力会随着其温度的升高而增加,但考虑到产品降解和操作人员的安全,应进行升温限制。此外,干燥是个动态过程,这意味着干燥室内载气的温度和湿度一直在变化。这就需要有效地控制湿度,湿度控制对高效的干燥过程至关重要。Mollier图是一种描述空气中热量和水蒸气之间关系的工具。如图5所示,湿度(横坐标)和温度(纵坐标)可用于描述等焓线(从左上到右下斜向倾斜的线)。给定条件下,通过 Mollier图可以得到干燥过程中干球温度、湿球温度、露点、溶剂得失和热交换量。该图中的信息可用于判断干燥器在一定液滴/固体颗粒温度及进风参数情况下的干燥能力[39]。这些信息对易受高温和水分/溶剂影响的ASD非常重要。喷雾干燥制备ASD存在内部的矛盾,一方面ASD需要低残留溶剂含量,另一方面ASD又要避免产品暴露在高温下。需要注意干燥介质应有足够的干燥能力,使产品残留溶剂较少的同时出口温度不能太高。Mollier图有助于建立良好平衡。图6 是一个简单的Molier图应用实例。
图5.(左图)Mollier图。注意,图中红线表示等温线(不完全水平),绿色折线表示等焓线(斜线)。蓝色竖线表示等绝对湿度线,黑色曲线表示等相对湿度线。绝对湿度是每千克空气中水蒸气的重量(g/kg)。相对湿度是实际水蒸气量与饱和水蒸气量的比值。潮湿空气的性质会受到压力的影响,因此,每个气压有对应的mollier图。改编自[40]。
图6.(右图)Mollier图应用实例。液体雾化进入干燥室,假设载气的温度为T1和湿度为H1(极低)。T1称为干球温度。由于水是在没有任何热量供应的情况下加入的,液滴干燥过程将沿着等焓线(粗的绿色折线)移动。由于液体蒸发,载气温度下降到T2,湿度上升到H2。干燥气体不能无限地吸收水分,水分蒸发造成载气蒸汽压上升的极限是该温度的饱和分压。达到饱和时,温度T3称为热力学湿球温度或绝热饱和温度。注意,湿球温度与于绝热饱和温度不同。
5. 颗粒形成过程及其影响因素
光滑的球形颗粒只是喷雾干燥可能形成的众多颗粒类型中的一种。毫秒尺度的液滴到颗粒转换充满了竞争性动力学过程,这些都会影响颗粒的最终形态。术语“颗粒形态”所包含的颗粒属性包括尺寸、形状、结构和表面特性。经验背后的理论框架基于描述工艺参数、材料特性和产品属性之间联系的一系列方程。
一般认为颗粒形成过程包括三个阶段(图7)。在第一阶段开始之前,液滴被快速加热,同时没有重量变化[42]。在第一阶段中,溶剂开始蒸发,使液滴表面后退[43,44]。因此,在表面存在溶质浓度升高。液滴表面和核心之间的浓度梯度也驱使溶质从表面向内移动[45]。尽管如此,在第二阶段溶质扩散通常不能与液滴直径的减小、颗粒外壳的形成同步发生。溶剂从表面继续蒸发,并进一步从液滴内部蒸发[42]。液滴表面富集使外壳变厚,从而抑制传质过程。在这个阶段,传递到液滴的热量将会提高颗粒温度。最后,所得干燥物质可视为干燥的非蒸发固体球状颗粒。颗粒的水分含量降至平衡水分(最低水平),此时无法通过干燥完全去除水分[43]。由于在某一阶段外壳阻止溶剂蒸发,所以在颗粒内部存在内部压力。根据颗粒外壳的强度、厚度和内部压力,它可能会爆炸、膨胀或破裂[46]。最后在第三阶段,液滴经历了明显的干燥,但没有质量变化。
多个喷雾干燥的工艺变量显著影响颗粒的形成过程[47],包括入口温度、进料速率、干燥气体流速和雾化参数。进料溶液的变量,如料液浓度、料液的溶液动力学和药物/高分子比例,也会显著影响产品的质量属性。由于工艺变量和进料溶液变量在宏观水平和分子水平上决定了喷雾干燥产品的最终性质,因此它们将被一起讨论。其中重要的参数包括蒸汽压、蒸发速率、干燥时间、液滴尺寸/分布、结晶速率、成膜速率、传热/传质和出口温度。在颗粒/整体水平上,受影响的质量属性是粒度、颗粒形状、表面光滑度和断裂强度。它们也影响粉体的堆密度、可压性和流动性。考虑到无定形体系稳定性,它们还影响分子水平的性质,包括组分的混溶性和弛豫行为。
图7. 液滴到颗粒的转变和蒸发速率的影响。当颗粒暴露在干燥气体中时,液滴核心温度增加,液滴到干燥颗粒的转变分三个阶段。液滴溶剂含量也降低到某一最低水平。液滴蒸发速率可以决定颗粒的最终形态。蒸发速率缓慢使颗粒密度增大。慢速挥发为溶质粒子的迁移并接近提供充足的时间。较强的药物-高分子相互作用使药物分子间更紧密,形成均相固体分散体。弱的药物-高分子相互作用会导致相分离和药物结晶。快速蒸发会导致液滴表面形成一层外壳,并产生密度较低的颗粒。根据外壳和颗粒内部的渗透性,可以获得多孔或中空的颗粒。改编自[47,48]。
5.1 上料过程
上料参数是成功喷雾干燥的重要影响因素。用于制备ASD的喷雾干燥进料通常包含三种重要组分:纯API、载体高分子和其他添加剂以及溶剂。在一定条件下,这种多组分系统可以用斯托克斯-爱因斯坦方程[49]描述。
上式中,D是扩散系数,KB是玻尔兹曼常数(1.38×10-23m2 kg s2 K-1),T是绝对温度,η是溶液的粘度,r是球体半径。下面,我们讨论喷雾干燥进料的各个方面。
5.1.1 溶剂系统
由单独或组合的各种溶剂来制备进料溶液。它们包括水、醇类(甲醇、乙醇或异丙醇)和其它有机溶剂,如二氯甲烷(DCM)、丙酮、甲基乙基酮、二恶烷、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、氯仿和乙腈。其中,DCM是最常用的系统,尽管它有潜在的毒性[47]。根据ICH残留溶剂协调三方指南Q3C(R5),DCM属于2类溶剂,浓度限值为600 ppm[50]。DCM的优点包括:低沸点(39.8℃)、高挥发性以及对各种药物和高分子的优异溶解能力。原料在溶剂中的溶解度对获得分子级别分散的固体分散体至关重要。由于快速干燥导致的高粘度,共混物中的不完全溶解、沉淀或不均匀混合可能会引发问题,并最终在固体分散体中产生不均匀的组分分布。一些固体分散体载体是亲水的,并且不完全溶于有机溶剂。通常,采用乙醇-DCM[51]、乙醇-水[52]和丙酮-甲醇[53]等混合溶剂可解决这个问题。例如,使用水-乙醇-DCM混合溶剂(它们对原辅料溶解度不同)溶解伊曲康唑和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR ),喷干后获得ASD[54]。混合溶解成分及比例的选择非常重要,因为一些组合可能改变颗粒形态并减少药物释放[55]。当比较使用DCM-丙酮,甲醇-丙酮和DCM-甲醇作为混合溶剂时,发现萘普生PVP固体分散体在后面的混合溶剂中具有更好的混溶性[56]。该研究表明,与使用良溶剂混合溶剂相比,从溶剂/反溶剂混合溶剂中喷雾干燥得到的固体分散体具有更高的药物-聚合物混溶性、更低的结晶度和更高的物理稳定性。
药物、高分子和溶剂的扩散会影响颗粒内组分分布。颗粒的表面富集由方程(8)描述[41,57]。
上式中,Ei是组分i相对于其在液滴中的平均浓度的表面浓度,Cs,i是表面浓度,Cm,i是组分i的平均浓度,β是概况函数。方程中需要注意的是皮克里特数(Pei),其与蒸发速率(K)和液相中组分i的扩散系数(Di)之比有关,如方程(9)所示。                 
方程(8)和(9)表明最终的表面富集和颗粒形态溶剂蒸发速率和扩散速率的相互作用的结果。如果溶质的扩散速率大于液滴表面后退速率(Pei< 1),溶质可以快速移动以平衡液滴中的浓度梯度,形成均匀的组分分布和固体颗粒。在溶质扩散缓慢的情况下,液滴表面后退相对较快(Pei>1 ),此时会产生明显的表面富集。蒸发速率可以随溶剂的选择而变化,而最终固体分散体颗粒组分的形态和分布也是如此。此外,还需要考虑溶剂和溶质的扩散过程、溶解度和组分的表面活度[58]。

研究相对较少但却重要的一点是药物/高分子的溶液状态对固体分散体最终产品特性的影响。根据其与溶剂的相互作用,高分子可以以不同的构象存在(伸展或紧凑)[59]。为了形成氢键,分子应该以特定的有利构象排列。溶液中高分子的构象影响其与药物的相互作用程度。在快速喷雾干燥过程中,这些溶液状态的相互作用将转化为固体状态。已知羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMC-AS)在溶液状态下形成的纳米聚集体对维持其过饱和非常重要[60]。

Al-Obaidi等人研究了在保持药物和聚合物的相对比例不变情况下,不同溶剂的影响[59]。当从丙酮-水中喷雾干燥时,灰黄霉素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酸酯](PHPMA)的三元固体分散体比从丙酮-甲醇混合物中喷雾干燥时更稳定。这是由于溶液状态的PHPMA-PVP相互作用较强,导致在丙酮-甲醇中灰黄霉素-PHPMA相互作用(用于稳定API)较弱。该研究建立了进料溶液中高分子的种类及其在溶液中的状态与喷雾干燥颗粒的结构和性能之间的联系[61]。N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)与聚(乙烯-丙烯共聚物)(PEP)形成的的两亲性二嵌段共聚物(PEP-PDMA)可以在溶液中形成组装体。有趣的是,PEP嵌段在形成独特的胶束组装体中至关重要。当用亲水高分子,聚(N,N,-二甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酰胺吡喃葡萄糖)[P(DMA-grad-MAG)]和聚二甲基丙烯酰胺(PDMA)喷雾干燥时,普罗布考和苯妥英获得了良好的溶出行为。但是载药量超过10%时不会释放药物。当用PEP-PDMA喷雾干燥相同的药物时,即使载药量高达50%,溶出度也显著提高。重要的是,只有当使用甲醇喷雾干燥时,PEP-PDMA系统才能获得溶出优势,甲醇作为亲水性PDMA嵌段的选择性溶剂,可促进胶束的形成。非选择性溶剂系统(THF:甲醇(15:2,v/v))制备的固体分散体,并没有这样的溶出优势。

5.1.2 溶质的影响

溶剂蒸发是耗能过程。添加溶质的一个显然的结果是热效率随着固体含量的增加而增加,因为需要蒸发的溶剂变少[39]。溶质同样重要,因为许多进料溶液属性,如粘度、pH值、蒸发速率,都取决于进料中的溶质及其浓度。添加溶质也会影响溶剂的物理性质,如蒸气压、沸点和冰点[62]。由于溶质的存在,进料溶液中溶剂蒸汽压降低(熵驱动)。这种依数性现象受到药物和高分子的影响。与蒸发速率直接相关的溶剂的沸点会因溶质加入而升高。由图4可知,通过调节蒸发速率、选择溶质及其浓度,可以影响干燥过程和颗粒形态。已有研究证实,在甲醇、DCM和丙酮的混合溶剂中加入PVP后,由于溶剂与PVP的相互作用,与纯混合溶剂相比,进料溶液蒸发速率表现出PVP浓度依赖性[56,63]。这种浓度变化也反映在最终颗粒的振实密度、形态和弛豫行为中。浓缩料液的雾化会产生大直径液滴,从而导致更粗的颗粒尺寸和更高的颗粒密度[59,64]。有趣的是,Littringer等人发现,在高雾化器转速下,进料浓度对液滴尺寸的影响较小[65]。这也是各种工艺参数之间可能存在复杂相互作用的一个例子(本例是进料浓度和雾化器转速)。改变工艺参数引起的变化不仅限于宏观水平,还反映在分子水平。进料浓度的变化会导致喷雾干燥乳糖中无定形物含量的变化[66]。Al-Obaidi等人的研究表明,与灰黄霉素-PHPMA-PVP分散系统中密度较小的颗粒相比,使用高固含量获得密度较大的颗粒的弛豫更快,即更高的热力学不稳定性[59]。由于溶液状态下聚合物构象的浓度依赖性变化[56],和可能形成药物多聚体或缩聚[67],进料浓度变化导致的固态变化令人困惑,但并非完全无法解释。

除了药物和高分子之外,第三组分的加入可以改变产品特性。卡马西平-Gelucire 50/13固体分散体的产率、流动性、平均粒径和水分含量受到添加的胶体二氧化硅(Aerosil 200)的显著影响[68]。表面活性成分在空气-溶剂界面的优先吸附可以在喷雾干燥过程中保留下来[69]。少量表面活性剂可以通过改善润湿和胶束增溶来提高表观溶解度和改善溶出过程。但是添加更大量的表面活性剂并不能保证改善溶解性,因为超细颗粒可能会溶解,使颗粒分布变化或结晶[70]。

5.1.3 料液稳定性

同一溶液中的各溶质可能会不相容。例如,奥美拉唑对酸敏感,在酸性Eudragit-L100高分子溶液中10分钟内降解[71]。在喷雾干燥之前,注意不要混合这些不相容的原料组分。根据所得溶液粘度或溶剂溶解能力确定溶剂中的API的量。通常,API含量应不超过相关温度范围内平衡溶解度的80%。ASD制备中使用10-20%(w/v)的料液浓度通常不会发生沉淀[72]。此外,溶剂选择的最重要标准之一是增溶能力,意味着沉淀和/或沉降问题不会发生,尤其在在实验室小试时。在放大阶段,当料液体积较大且过程较长时,料液稳定性更加重要,应确保各组分在溶剂中分散良好。据报道,芳基乙酸类非甾体抗炎药在水溶液和非水溶液中具有立体振荡行为[73]。由于立体选择性药物-高分子相互作用与固体分散体相关,因此料液中的这种相互作用变化可能会转化为固体产品的差异[74,75]。也可以加热料液来增加料液浓度[76]、溶解组分[77]或促进药物-高分子相互作用[78]。注意在整个过程中保持料液的温度均匀,当心易燃/爆溶剂。

5.2 工艺变量

各种喷雾干燥变量,如进料流速、入口和出口温度、干燥和雾化气体类型和流速以及雾化喷嘴类型,均影响喷雾干燥ASD的CQA。例如,工艺参数的改变可以改变喷雾干燥材料的结晶度,从而影响孔隙率、流动性、吸附特性、溶解度、溶解速率和生物利用度[79]。在下面的小节中,将详细介绍工艺变量的影响。注意各种参数之间及它们对喷雾干燥所得颗粒的影响之间存在着复杂的相互作用。如果有两个相互作用的因素,那么一个因素在目标值上的影响取决于另一个因素的赋值。也可能存在多因素交互作用。例如,颗粒尺寸是料液浓度、液滴尺寸、干燥空气温度和进料速度的相互作用结果[65]。

5.2.1 上料速度

上料的注入速度会影响液滴的大小、分布和速度[72]。上料速度对出口温度和干燥时间的影响与ASD稳定性相关。从热力学上讲,料液注入可被视为对特定干燥气体的传质过程,这将对出口温度产生直接影响。随着上料速度的增加,出口温度降低。进料速度也决定了颗粒暴露在高温下的持续时间。这在非连续作业的实验室规模的设备中尤其明显。上料速度会影响颗粒表面形貌[65]。上料流速的增加会使青蒿素-麦芽糊精微粒的粒度和结晶度下降[80]。较小的液滴是为破碎液滴提供较高能量的结果。上料流速和压力的增加也会使熔化热的降低[81]。

5.2.2 入口/出口温度

入口/出口温度直接影响喷雾干燥液滴的传热和传质现象。当干燥温度从低于溶剂沸点变为高于溶剂沸点时,质量和热量传递不再分别保持纯对流扩散和对流传导[82]。由于较高的温度,在液滴内部产生的温度和湿度梯度会影响颗粒形成过程[64]。这会影响干燥颗粒的形态。温度变化产生不同的颗粒形状和表面特性,如颗粒粗糙度[65,83]。更高的入口温度使颗粒直径增加[80]。由于入口温度高,液滴表面可能会起皮,使溶剂截留。溶剂蒸发会破坏这层起皮。在较高的入口温度下增加的团聚也可能使颗粒尺寸增加。更高的干燥温度导致更快的干燥,因为更多的热传递到干燥液滴中[68]。这对液滴的干燥过程有两个影响。从固态角度来看(图2),对于玻璃形成材料,更快的干燥(/冷却)速率使平衡流体状态向非平衡固态的转化加速。换句话说,溶解固体的无序分子构型在较高温度下被干燥而保留(冻结),提高了产物的Tg。较慢的干燥(/冷却)速率使无定形固体的延迟冻结,从而降低产物的Tg。从工艺角度来看,潮湿颗粒撞击干燥室壁的可能性降低,从而提高产率[68]。

当液滴被干燥时,喷雾干燥器内的材料结晶可能发生在液相中(溶质浓度增加到溶解度极限以上),或者发生在固体无定形相中[79]。固态结晶速率取决于颗粒温度与其玻璃化转变温度(Tg)之间的差异。溶剂蒸发速率是降低成核程度的关键因素[53]。更高的溶剂蒸发速率意味着单位时间向液滴中的溶质分子传递的热能增加。因此,溶质分子在液滴内经历剧烈的分子运动和更快的扩散。这可以抑制三维晶体网络的形成。但是对于其他材料,入口温度和喷雾干燥产品的结晶度之间的关系没有相同的趋势。提高入口温度(134-210°C)可提高喷雾干燥乳糖的结晶度[84]。在较低入口温度下喷雾干燥的呋塞米有较低的Tg(44℃),而较高入口温度有较高的Tg(54℃)[85]。分子间的相互作用也受入口温度的影响。随着温度的升高,分子之间从完全没有分子间相互作用变为存在分子间相互作用。这进一步解释为在较高温度下制备的无定形的物理稳定性增加。与之对应,喷雾干燥的熊去氧胆酸结晶度随着喷雾干燥入口温度(60-200°C)的升高而降低[86]。在较高温度下制备的样品保留更多的水分。对于喷雾干燥的青蒿素-麦芽糊精微粒,也存在类似的结晶度随入口空气温度的变化[80]。不仅在固态差异明显的喷雾干燥产品表面,甚至在相似的喷雾干燥产品表面,不同分子取向也会产生物理稳定性的差异。入口温度为40°C和100°C制备的无定形头孢托仑匹酯具有相似的Tg[87]。然而,只有在40°C下制备的样品在60°C和81% RH下储存时出现结晶。相似的干燥无定形物质的物理稳定性差异源于不同表面性质。Paudel等人研究了喷雾干燥温度对萘普生-PVP K25固体分散体的影响,发现较高的入口温度导致固体分散体中无定形相分离,但其物理稳定性很好[88]。更高的干燥温度导致乳糖的Tg、结晶温度增加,分子流动性降低[64]。必须优化入口温度,在保证溶剂充分蒸发的同时避免产品降解。极高的入口温度会导致喷嘴出口处发生干燥,从而堵塞雾化装置。

如上所述,材料的结晶也会发生于固相。因此,干燥材料在干燥室出口和旋风分离器中的暴露温度对产品产量、避免粘壁和物理稳定性非常重要。出口温度是溶液进料速度、进料浓度、干燥气体流速和干燥气体入口温度的函数[89]。对ASD,出口温度是一个非常关键的因素。如果颗粒温度与其Tg之间的差异增加,固相结晶速率也增加,尤其是当温度差异大于30 K时(颗粒温度高于Tg)[79]。出口温度应不高于产品Tg。由于产品粘在器壁上,喷雾干燥的卡马西平-PVP VA37的产率较低,仅为2.4% w/w[90]。粘壁是喷雾干燥无定形产品可能面临的一个重要问题,会导致产率降低[29,91]。克服这个问题的一个方法是添加高Tg干燥助剂,如胶体二氧化硅[92]。

出口温度的变化不会影响颗粒尺寸[93]。青蒿素-麦芽糊精微粒的颗粒形态不会随着出口温度的变化而变化[80],但喷雾干燥的甘露醇会发生变化[93]。重要的是,材料的结晶度可以通过改变出口温度来调节。当出口温度在90°C至157°C之间变化时,通过改变旋风分离器的绝热程度,增加出口温度,提高乳糖结晶度,降低产率(0.16%,较低温度下为47%)[94]。出口温度也会影响残留溶剂含量。对于喷雾干燥的ASD,残留溶剂很常见(不要期待完全除去)。即使游离溶剂被除去,也会存在结合的溶剂,并且他们会发生塑化作用。因此,药物和/或赋形剂在溶剂存在下的稳定性也很值得研究。在液滴形成过程中,成膜高分子在几毫秒内迅速形成颗粒表皮,导致溶剂滞留于内[57]。由于固体基质中溶剂分子的动力学截留,随着颗粒形成的进行,溶剂的去除变得越来越困难。因此,ASD有必要进行二次干燥,以去除残留的溶剂[95]。二次干燥温度应该足以除去溶剂,且不会对固体分散体的稳定性产生不利影响。

5.2.3 雾化过程、干燥气体种类及流速

雾化和干燥气体的选择在喷雾干燥过程中至关重要。雾化气体可能会影响液滴尺寸、数量密度和速度,最终影响终产品[96,97]。各种雾化气体如空气、N2、氩气和二氧化碳具有不同的物理性质,这些性质对雾化过程很重要。雾化气体的性质,如密度和比热容,对雾化过程至关重要。例如,为了获得更小的液滴尺寸和更高的液滴速度,应该使用更轻的气体。N2雾化气体(密度1.1233kg m-3)产生的颗粒比二氧化碳雾化气体(密度1.7730kg m-3)产生的颗粒小[96,98]。这些颗粒也具有不同的形态。由于颗粒尺寸和/或形状的变化以及结晶度的变化,被不同气体雾化和干燥的产品的吸附行为也不同。

当选择气体作为干燥介质时,传热和传质成为一个重要因素。干燥气体的质量流量、比热和温差决定了蒸发过程中的能量损失[95]。二氧化碳的传热和传质效果比空气和N2更好[99]。为了避免产品氧化,可以通过使用N2作为干燥气体来获得惰性气氛[89]。此外,使用不同干燥气体最终产率也有很大差异。与使用空气作为干燥介质时的70%产率相比,闭环干燥介质如N2和CO2气体制备乳糖粉末的产率较低,仅为40%,这是因为后者的绝对湿度较低[98]。干燥气体如CO2可作为增塑剂进而潜在地改变固态行为。增塑作用取决于气体在高分子中的溶解度,不同气体的溶解度不同。与空气和CO2相比,当使用N2作为干燥气体时,乳糖结晶度最高[98]。在这种情况下,粉末形态也会发生变化。

5.2.4 雾化设备种类

除了进料变量之外,雾化器类型可以影响液滴尺寸、尺寸分布、速度以及最终的喷雾锥尺寸和角度。此外,不同类型的雾化器中的能量输入显著不同。由于液体流和周围空气之间的高相对速度,料液通过摩擦转化为液滴[100]。进液变量,如进液速率等,可以在雾化器类型允许范围内进行调节。例如,液体供给速率的增加要求双流体喷嘴的液滴尺寸更大,压力喷嘴的液滴尺寸更小[100]。因此,喷嘴的选择在喷雾干燥过程优化中很重要。

双流体喷嘴(一个液体通道和一个气体通道)是制药系统中最常用的[29]。然而,对于一些疏水性药物-亲水性高分子组合,它很难溶解在普通溶剂中。除了使用溶剂混合物,还可以使用多流体型喷嘴。在这个系统中,不同组分分别溶解在各自的良溶剂中,然后分别注入喷嘴。雾化是喷射流体的碰撞和压缩空气的剪切应力的作用结果[101]。因此,雾化避免了大量混合中可能出现的任何溶剂相互作用[80]。由于液体通道是分开的,这样的装置也可以用于克服兼容性问题[71]。可以使用三流体喷嘴(具有两个液体和一个气体通道)和四流体喷嘴(具有两个液体和两个气体通道)。不同溶液的相对进料速率和进料速度的变化是这些雾化装置的重要工艺变量,尤其是目的为封装时。Mizoe等人使用四流体喷嘴成功喷雾干燥普仑司特半水合物-甘露醇系统,改善了药物吸收[102]。类似的装置采用水溶性差的药物乙烯胺和氟比洛芬,水溶性载体乳糖和甘露醇以改善微粒的药效[103]。实现无定形化是提高API溶出速率和生物利用度的重要因素。已有研究使用四流体喷嘴装置以HPMC为载体实现了甲苯磺丁脲的无定形化[104]。类似的四流体装置也能够制备显著提高溶出度的无定形吲哚美辛-HPMC ASD[105]。这种装置也可用于制备复合微粒[106]。已有文献报道制备了氟比洛芬和水杨酸钠复合微粒,由于增加了溶出表面积,氟比洛芬的溶出速率显著提高。已经开发了三流体喷嘴用于制备负载蛋白质的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微粒[107]。Kondo等人使用了三层同心三流体喷嘴,其内部和外部通道用于液体,最外部通道用于雾化气体[101]。通过该装置制备的乙烯酰胺和乙基纤维素复合微粒与通过使用预混合溶剂的三流体喷嘴和四流体喷嘴获得的微粒进行比较。有趣的是,仅在使用药物和高分子独立进料的三流体喷嘴中,最终微粒能够有效地包封乙磺酰胺。与四流体喷嘴相比,三流体喷嘴获得的颗粒尺寸和尺寸分布更小。三流体喷嘴也可用于不相容药物-高分子溶液的喷雾干燥[71]。双流体喷嘴用于喷雾干燥奥美拉唑与Eudragit L100,其产生的微粒在储存24小时内变成紫色,表明奥美拉唑降解。这在预料之中,因为在喷雾干燥之前混合这两种溶液(在进料溶液中)会导致奥美拉唑沉淀和降解。酸敏感奥美拉唑的pH 11.5溶液可以用酸性Eudragit L100溶液(pH 2.4)使用三流体喷嘴装置进行喷雾干燥。获得的颗粒较稳定,没有出现颜色变化。使用双流体喷嘴获得的微粒更致密,并且具有更低的中值粒径。虽然外部微粒形态不会随着喷嘴类型的改变而改变,但是内部结构会改变。

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